PREPARATIONS RADIOPHARMACEUTIQUES : RADIOPHARMACIEN, PHARMACIEN HOSPITALIER OU CHIMISTE ?

B. Van Gansbeke, pharmacien à l’Hôpital Erasme, collaborateur scientifique à l’ULB

Diplomes et formations

Radiopharmacie

Licence en Pharmacie hospitalière

Types d'activités en médecine nucléaire

Cyclotron

Caméras positons

Médecine nucléaire

Médicaments utilisés

Produits utilisés en diagnostic

Comparaison radiopharmaceutiques et autres médicaments

Classification des radiopharmaceutiques

Produits utilisés en thérapeutique

Firmes productrices de spécialités pharmaceutiques

Particularités du marché des radiopharmaceutiques

Taille réduite du marché

Facturation par forfait

Achat et livraison directe au médecin

Cadre légal

A-t'on besoin d'un pharmacien ou d'un radiopharmacien ?

Cyclotron

Caméras positons

Médecine nucléaire

INTRODUCTION

Les préparations radiopharmaceutiques sont réalisées dans les services de médecine nucléaire, souvent sans que la pharmacie n’intervienne. L’apparition récente de caméras utilisant des émetteurs de positons et la définition par Arrêté Royal de ce type de centre, parlant pour la première fois d’un spécialiste en radiopharmaceutiques, a fait remonter à la surface le problème légal de ces préparations.

En quoi consistent ces préparations, quel rôle le pharmacien hospitalier peut-il jouer, et un radiopharmacien est-il nécessaire dans les centres utilisant des émetteurs de positons ou dans les centres de médecine nucléaire conventionnelle ?

I. DIPLOMES ET FORMATIONS

I.1. RADIOPHARMACIE

Le diplôme de radiopharmacien n’existe pas, mais l’AR du 20.07.2001 (art. 47), actualisant l’AR du 28.2.63, définit un «pharmacien chargé du contrôle de conformité et de qualité des radionucléides ou des préparations qui en contiennent».

La reconnaissance de ce titre dépend de la Commission d’agrément de l'Agence Fédérale de Contrôle Nucléaire qui donne son avis, sur base d'un dossier établi par le demandeur, sur l'acquisition d'une pratique suffisante et de connaissances en radiobiologie et en pharmacologie des matières radioactives.

Cette spécialisation est prévue pour les pharmaciens travaillant pour les producteurs de radiopharmaceutiques et non pour les hôpitaux utilisateurs de radiopharmaceutiques.

A l’ULB, l’expérience et la formation théorique peuvent être acquises par un élève libre sous la responsabilité d’un professeur.

De la même façon, en Flandre, la formation est possible mais n'est structurée au niveau d'aucune université.

I.2. LICENCE SPECIALE EN PHARMACIE HOSPITALIERE

La licence spéciale en Pharmacie hospitalière de l’ULB comprend une formation théorique en matière de radiopharmacie (35h) ainsi qu'un stage dans un service de médecine nucléaire (100 h).

Les programmes de licence spéciale de l'UCL et de l'ULg prévoient également une formation théorique et pratique en radiopharmacie.

Dans la partie néérlandophone du pays, la licence spéciale est commune aux différentes universités et comprend une formation théorique (15 h) et une semaine de pratique dans une radiopharmacie.

II. TYPES D'ACTIVITES DE MEDECINE NUCLEAIRE

Tous les centres de médecine nucléaire ne sont pas égaux quant à la complexité de leurs activités sur les plans pharmaceutique et chimique.

II.1. CYCLOTRON

Le cyclotron et l’activité de radiochimie attenante permettent la synthèse de différents produits radioactifs complexes à demi-vie courte ou très courte à partir de produits non radioactifs élémentaires.

Il s’agit d’une activité requérant des radiochimistes (synthèses) et des ingénieurs techniciens (automatisation). Le financement de ces centres n’est pas possible par le seul remboursement INAMI, si bien que des activités de recherche utilisant des traceurs expérimentaux y sont souvent pratiquées.

Ce type de centre est limité à un centre par université.

II.2. CAMERAS POSITONS

Les radiopharmaceutiques utilisés sont certains des traceurs produits en cyclotron mais ne sont pas produits sur place. La difficulté actuelle est la statut du traceur, qui n’est pas encore disponible comme spécialité pharmaceutique belge.

Le nombre de centres autorisés est limité à 12 centres dont les centres cyclotrons, bien que d’autres centres soient opérationnels.

II.3. MEDECINE NUCLEAIRE

Les radiopharmaceutiques utilisés sont standardisés et souvent produits par l’industrie.

La majorité des traceurs sont synthétisés sur place par des réactions simples entre spécialités pharmaceutiques. Il existe 176 centres en Belgique, principalement hospitaliers et plus rarement de type polyclinique.

III. MEDICAMENTS UTILISES

III.1. PRODUITS UTILISES EN DIAGNOSTIC

Les radiopharmaceutiques sont principalement des produits de diagnostic (91% des dépenses INAMI, 98% des cas). L’effet recherché est soit l’imagerie d’un organe, soit l’étude de la fonction d’un organe.

La qualité du traceur (pureté de 95% ou plus) n’est pas toujours un point limitant dans la réalisation du test, si celui-ci n’est pas quantitatif.

III.1.1. Comparaison radiopharmaceutiques et autres médicaments

Les radiopharmaceutiques ont plusieurs points en commun avec les médicaments utilisés comme produits de contraste :

- Au point de vue pharmacologique :

- effet pharmacologique souvent inexistant

- effets secondaires non pharmacologiques, de type allergique

- interactions avec d’autres médicaments.

- Au point de vue galénique : ils sont le plus souvent des solutions injectables, stériles et apyrogènes.

Ils ont aussi des particularités :

- La dose est exprimée en unités de radioactivité (Becquerels, Curie) et non en unités de poids ou de volume. Les appareils de mesure sont des chambres d’ionisation et des scintillateurs et non des balances.

- La concentration en radioactivité s'exprime de deux manières : activité volumique (Bq/ml de solution) et activité spécifique (Bq/mg de traceur).

- La radioactivité est un phénomène physique non modulable et indépendant de la forme chimique. La demi-vie est une constante propre à l'isotope, définie comme le temps correspondant à la réduction de moitié de la dose de radioactivité.

La dose d’un radiopharmaceutique s’exprime donc toujours par rapport à une heure précise, correspondant par exemple à l’heure d’injection au patient. Le préparateur doit tenir compte de la décroissance qui se produira avant l’injection s’il prépare la dose à l’avance.

- La stabilité du radiopharmaceutique est exprimée de deux façons : stabilité physique liée à la demi-vie de l'isotope et stabilité chimique du dérivé dans lequel est inclus l'isotope.

- L’identification des radiopharmaceutiques est basée sur les caractéristiques physiques de l’isotope (demi-vie, type de rayonnement), sur les caractéristiques physico-chimiques du traceur (chromatographie) et non sur des réactions chimiques car la quantité pondérale est souvent infime.

- Le contrôle de qualité des radiopharmaceutiques comprend :

- la pureté radionucléidique (pureté de l'isotope)

- la pureté radiochimique (forme chimique de l'isotope)

- la pureté chimique (produits non radioactifs présents)

- les qualités d'injectable

- L’efficacité d’un traceur ne peut être démontrée que par distribution biologique sur animal.

- Risque connu pour le manipulateur, le patient et l’environnement.

III.1.2. Classification des radiopharmaceutiques

Les radiopharmaceutiques sont classés en quatre catégories :

· Générateurs

Le ^99mTc est de loin le plus utilisé des radiopharmaceutiques. Il a une demi-vie trop courte (6.02 heures) pour être vendu tel quel. Il est obtenu par l’utilisateur à partir d’un dispositif appelé générateur ⁹⁹Mo/^99mTc, utilisable quotidiennement pendant une semaine, enregistré comme spécialité pharmaceutique. Le ^99mTc est souvent utilisé sous une forme chimique modifiée (voir trousses de marquage).

Le ^81mKr est un gaz à demi-vie ultracourte, obtenu à partir d’un générateur (⁸¹Rb/^81mKr) enregistré comme spécialité pharmaceutique. Son utilisation ne requiert pas de transformation chimique.

· Trousses de marquage :

La forme sous laquelle est obtenu le ^99mTc à partir du générateur (pertechnétate) présente une biodistribution peu intéressante.

Les trousses de marquage, enregistrées également comme spécialités pharmaceutiques, permettent, par une manipulation simple, de réaliser une double réaction chimique (réduction du pertechnétate suivie de la complexation du produit formé) menant à des complexes ayant une biodistribution spécifique.

Ces trousses peuvent contenir différents composants :

- réducteur (chlorure stanneux)

- complexant

- anti-oxydant pour stabiliser la réduction

- acide ou base pour régler le pH

Certaines trousses donnent un marquage immédiat, d'autres doivent être incubées sous agitation, d'autres doivent être chauffées.

La majorité des trousses sont utilisées comme flacons multidoses.

· Radiopharmaceutiques prêts à l’emploi

Les isotopes à plus longue demi-vie (⁶⁷Ga, ¹¹¹In, ¹²³ I, ¹³¹I, …) permettent une production industrielle en solution injectable enregistrée comme spécialité pharmaceutique.

Le rôle de l’utilisateur est réduit à prélever le volume nécessaire de solution en fonction de la décroissance radioactive du traceur.

Les radiopharmaceutiques utilisés au cyclotron sont assimilés aux radiopharmaceutiques prêts à l'emploi.

· Précurseurs pour marquage cellulaire

Le marquage de cellules sanguines peut être réalisé par l’utilisateur par isolement des cellules du patient, incubation avec un précurseur marqué, purification. Le précurseur est enregistré comme spécialité pharmaceutique, la manipulation ex-vivo est sous la responsabilité du centre.

Utilisation relative des différentes formes de radiopharmaceutiques :

III.2. PRODUITS UTILISES EN THERAPEUTIQUE

Une petite partie de la médecine nucléaire a une visée thérapeutique, par irradiation interne après bio-distribution du traceur (9% des dépenses INAMI, 2% des cas).

Deux indications sont prédominantes : ¹³¹I pour les cancers thyroïdiens (89% des cas) et le ⁸⁵Sr ou ⁸⁹Sr pour le traitement palliatif des métastases osseuses.

Les radiopharmaceutiques utilisés sont des radiopharmaceutiques prêts à l’emploi.

La brachythérapie actuellement en développement utilise des sources scellées (non injectées).

III.3. FIRMES PRODUCTRICES DE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES

- Mallinckrodt (groupe Tyco)

- DuPont (groupe Bristol-Myers-Squibb)

- Amersham Health

- Cis (groupe Schering)

Ces firmes vendent des radiopharmaceutiques produits parfois par différentes firmes.

Les générateurs portent des noms de spécialités : Ultratechnekow (Mallinckrodt), Amertec (Amersham), Elutec (Dupont), Elumatic (Cis).

Les trousses de marquage portent souvent un nom de spécialité :

- Mallinckrodt : "Technescan" suivi du nom du complexant (ex.: Technescan DTPA)

- DuPont : nom du complexant suivi de "scint" (ex.: MAAscint), mais aussi les produits Nordion (nom du complexant suivi de "kit") et le Cardiolite

- Amersham : "Amerscan" suivi du nom du complexant (ex.: Amerscan Medronate), mais aussi Ceretec

- Cis : nom du complexant suivi de "cis" (ex.: Renocis)

Les radiopharmaceutiques prêts à l'emploi portent en général leur nom chimique.

Lecture conseillée : dossier du CNIMH : Médicaments radiopharmaceutiques : utilisation pratique (XIX, 5-6, 1998 – ISSN 0223-5242) - 216 pages.

III.4. PARTICULARITES DU MARCHE DES RADIOPHARMACEUTIQUES

La réalité est toutefois différente d'une utilisation exclusive de médicaments enregistrés, et ce pour diverses raisons :

III.4.1. Taille réduite du marché 

Le marché belge représente 21 millions d'euros, soit la moitié du marché des produits de contraste (iode et gadolinium inclus).

Les dépenses INAMI en médicaments radioactifs représentent 3.4% des dépenses en médicaments à l'hôpital et moins de 1% des dépenses nationales en médicaments.

Les firmes sont donc lentes à demander l'enregistrement de radiopharmaceutiques dans des indications limitées :

- Les dérivés ¹⁴C (aminopyrine, urée, xylose, trioléine, glycocholate) utilisés pour les "breath tests" sont des produits chimiques non à usage humain. Ils peuvent être remplacés par des dérivés non radioactifs (¹³C) qui ont actuellement le même statut.

- De nouveaux traceurs intéressants ne sont disponibles qu'à l'étranger,

- soit avec le statut d'"orphan drug"

ex. : Infecton : ciprofloxacine marquable au ^99mTc

- soit avec le statut de médicament

ex. : ¹⁸FDG, anticorps anti-granulocytes marquables au ^99mTc et remplaçant les manipulations longues de marquage de globules blancs

- De nouveaux traceurs sont préparés dans certains centres pratiquant de la recherche mais ne sont pas commercialisés par manque d'intérêt des firmes (ex.: ^99mTc-DMP-albumine).

III.4.2. Facturation par forfait

Le remboursement utilise actuellement des forfaits de différentes valeurs (chapitre VI de l'INAMI). Ce système est en cours de révision afin de limiter l'augmentation des dépenses liée à l'utilisation de nouveaux radiopharmaceutiques (FDG, brachythérapie).

Ces forfaits ont été calculés avec les prix des anciens traceurs.

Le prix des nouveaux traceurs est beaucoup plus élevé, ce qui pousse les centres à réduire les coûts par tous les moyens.

Ex.: le Cardiolite (^99mTc-MIBI) a un prix de 5 à 10 fois supérieur au forfait. Il doit donc être utilisé pour plusieurs patients pour être rentable. Certains centres ne pouvant pas regrouper suffisamment de patients aliquotent la trousse non marquée pour utilisation ultérieure. La manipulation est délicate (stabilité, stérilité).

III.4.3. Achat et livraison directe au médecin

La législation prévoit que les radiopharmaceutiques soient achetés par et livrés aux médecins utilisateurs. Ceux-ci ne sont donc pas limités dans le choix de leurs achats et peuvent acquérir et utiliser des produits qui ne sont pas à usage humain, ou qui ne sont pas légalement commercialisés.

La situation actuelle du ¹⁸F-FDG, utilisé par les centres ayant des caméras à positons, résume bien ces différents points :

Le FDG n'est nécessaire que dans les centres possédant une caméra à positons mais ne possédant pas de cyclotron, ce qui limite le marché à quelques utilisateurs.

Le FDG a une demi-vie physique de 110 min., ce qui rend son transport coûteux.

Une firme se prépare à commercialiser le produit mais n'est pas encore prête. La seule possibilité actuelle est l'importation à partir d'un pays voisin, mais le transport rend le prix prohibitif.

Le forfait de remboursement ne couvre que 30% du prix d'achat du traceur.

Plusieurs centres de recherche belges sont capables de fournir le produit mais ne peuvent pas le faire car ils n'ont pas l'infrastructure nécessaire à l'enregistrement du produit comme spécialité pharmaceutique.

III.5. CADRE LEGAL 

AR du 04.03.1991 fixant les normes auxquelles une officine hospitalière doit satisfaire pour être agréée

AR du 12.08.2000 fixant les normes auxquelles un service de médecine nucléaire où est installé un scanner PET doit répondre pour être agréé comme service médico-technique

AR du 20.07.2001 portant règlement général de la protection de la population, des travailleurs et de l'environnement contre le danger des rayonnements ionisants.

Deux extraits concernent les pharmaciens :

AR 04.03.1991 : "le pharmacien assure la supervision de la préparation galénique de solutions radiopharmaceutiques injectables"

AR 20.07.2001 : "la personne autorisée à détenir et utiliser des radionucléides prend les dispositions nécessaires pour assurer l'accès aux locaux dans des conditions garantissant une protection efficace, …, pour les personnes chargées d'exercer la supervision de la préparation galénique des solutions radiopharmaceutiques injectables, conformément à l'A.R. du 04.03.91 …"

En résumé, la protection l’emporte :

- Commande par personne autorisée (le médecin)

- Livraison sans intermédiaire au médecin

- Conservation dans des locaux agréés (le service de médecine nucléaire)

- Manipulation par personnel autorisé (le médecin et les personnes travaillant sous sa responsabilité)

- Aucune obligation spécifique de contrôle de qualité

- Délivrance et utilisation par personnel autorisé

- Supervision par le pharmacien hospitalier

- Les centres caméras positons doivent pouvoir faire appel à un spécialiste en radiopharmaceutiques

IV. A-T’ON BESOIN D’UN PHARMACIEN OU D’UN RADIOPHARMACIEN ?

IV.1. CYCLOTRON

L'activité de production de radioactivité justifie la présence d'un radiopharmacien. Le nombre de centres est limité.

Le pharmacien a la responsabilité de la qualité des radiopharmaceutiques produits. Il établit, en collaboration avec l’équipe de chimistes, la nature et la fréquence des tests à faire avant ou après injection, surveille l’exécution des tests, en interprète les résultats et fait corriger les éventuelles dérives.

IV.2. CAMERAS POSITONS

Pour les centres utilisant des caméras positons, l'AR du 12.08.2000 prévoit que le centre puisse faire appel à un spécialiste en radiopharmaceutiques, sans préciser s'il s'agit d'un pharmacien, et sans préciser le temps de prestation de ce spécialiste.

IV.3. MEDECINE NUCLEAIRE

En pratique, les préparations sont réalisées par des ingénieurs chimistes, des techniciens chimistes ou par le personnel soignant.

Le nombre de radiopharmaciens est tellement faible qu'il est illusoire d'envisager la présence d'un porteur de cette autorisation dans chaque centre.

Le pharmacien hospitalier a par contre la possibilité de conseiller le service de médecine nucléaire de l'hôpital dans lequel il travaille, et ce à différents niveaux :

- achat de spécialités autorisées, respect de la loi sur l'importation des médicaments

- conditions de préparation :

- établissement et respect de procédures de préparation souvent reprises dans la notice (utilisation du générateur, doses habituelles, radioactivités minimale et maximale pour un marquage, volume, précautions, …)

- mise en place d'un contrôle de qualité quand nécessaire (examens quantitatifs)

- contrôle des appareils de mesure

- conditions aseptiques (hottes à flux laminaire vertical)

- établissement d'un ordonnancier

- administration au patient : mise en place d'une traçabilité des produits utilisés.

Légalement, la pharmacien hospitalier porte la responsabilité de la qualité des radiopharmaceutiques, au même titre que pour d'autres médicaments.

Quelques centres de plus grande importance pourraient collaborer avec des radiopharmaciens pour certains cas :

- production pour usage local de trousses de marquage non commercialisées,

- soit pour avoir accès à des traceurs rares (ex.: aprotinine marquée au ^99mTc)

- soit pour réduire le coût de fonctionnement (production de trousses dont le brevet est périmé)

- analyse des dérivés non à usage humain (ex.: ¹⁴C)

- production pour usage local de traceurs non commercialisés (ex.: ⁶⁴Cu)

La KUL est pionnière puisqu'une radiopharmacie y existe depuis déjà longtemps. D'autres pharmacies s'attachent des radiopharmaciens mais n'ont pas encore de radiopharmacie en tant que telle.